病史
Dr.BlairWylie(妇产科):患者38岁孕妇，G2P0，孕33+3周，今因头痛伴视觉障碍收治我院。
本次入院前2周，患者发生颈部疼痛。本次入院前11天，患者前往本院急诊科及阵痛分娩病房（thelaboranddeliveryunit）就诊，诉颈部及背部疼痛，枕部头痛，呕吐，自测体温38.9°C。体格检查示背部触痛；余无殊。实验室检查结果见Table1。尿常规示黄色云雾状尿，微量酮体，白蛋白+，尿胆原++；尿沉渣示每高倍镜视野下少量鳞状细胞和粘蛋白。予氢化吗啡酮及环苯扎林处理，症状稍缓解，患者随后返回家中。尿培养示大量混杂菌群，伴两种可疑病原，少量。3天后，头痛加重。
入院当天，患者感到惊恐发作（出现过度通气），随后出现管状视野（视野由外周向中心变黑），症状持续约2分钟。随后视野内出现斑点，发生头痛、颈部疼痛（放射至双臂）、恶心和头昏dizziness（同时有站立不稳unsteadiness和眩晕vertigo）。自测指尖血糖mg/dL(6.8mmol/L)。患者致电家庭医师，建议至阵痛分娩病房就诊。
医院时，患者自述胎动正常，无发热、腹泻、腹痛、阴道流血流液或阴道收缩（vaginalcontraction）。规律产检，包括梅毒、HIV、淋病及衣原体筛查（均阴性）和规律B超检查。妊娠3月时，行葡萄糖耐量试验示阳性。过去几年间有间断的不典型胸痛；入院前2.5个月，对该症状进行评估，检查包括：ECG示非特异性ST段及T波改变；经胸心脏彩超正常。患者17岁时，曾妊娠，孕20周时发生脓毒血症，胎儿死亡，行刮宫术（dilationandevacuation）。既往史：患者患有贫血(Table1)(有缺铁病史)、双相障碍；有惊恐发作史，发作时晕厥伴左半身麻刺感；盆腔粘连伴反复盆部疼痛，后行松解术；良性卵巢囊肿，后切除；哮喘；季节性过敏性鼻炎；PPD曾阳性但胸片正常，接受9个月的异烟肼和VB6治疗；因胆石症行胆囊切除术。用药史：孕妇复合维生素，硫酸亚铁；本次妊娠开始后即停用抗抑郁药。过敏史：易蒙停，吗啡（曾导致胸部不适）；盐酸哌替啶（曾导致风团）；造影剂（曾导致皮疹）。个人史：否认吸烟、饮酒或应用违禁药物；出生于危地马拉，15年前移民美国，最后一次前往危地马拉是在3年前；与男友同住；曾在公司上班但现因双相情感障碍病休在家（disabilitybenefits）。家族史：母亲患乳腺癌，50多岁时死亡。
体格检查：T:35.9°C;P:次/分;R:18次/分;BP:/68mmHg。腹部检查示妊娠，软，无触痛，胎动频繁。胎心监护正常。四肢无水肿、压痛。各反射正常。余下系统检查及神经系统检查均无殊。
指尖血糖mg/dL(6.2mmol/L)。血尿酸、镁、钙、磷、总蛋白、球蛋白、总胆、直胆均正常，其他结果见Table1。予静注补液，口服对乙酰氨基酚和布巴比妥-对乙酰氨基酚-咖啡因合剂；后予丙氯拉嗪、羟考酮-对乙酰氨基酚、苯海拉明处理；患者症状部分缓解。由于患者焦虑严重，无法行头部MRI；初始磁共振静脉成像示无静脉窦血栓形成证据。
阵痛分娩病房观察24小时后，患者症状并未改善，故予入院。诉枕部头痛，10分疼痛自评9分。
Dr.RamonGilbertoGonzalez:当日晚些时候，行头部MRI，未用对比剂(Figure1Aand1B)。弥散加权成像DWI示双侧脑（白质灰质均存在）散在分布多发高信号小型病损（至少8处）；最大一处病损（最大直径7mm）位于左侧半卵圆中心（centrumsemiovale），无相关颅内肿块或出血证据。当时认为该影像结果反映的是6小时之前的脑梗。MRA和MRV结果正常。
Dr.Wylie:腿部超声示无静脉血栓形成证据。ECG示窦性心动过速（次/分），非特异性ST段及T波改变。24小时动态心电示无心律失常。初始腰穿不顺利；患者拒绝再次腰穿。予阿司匹林(81mg/天)，甲氧氯普胺，孕妇维生素。
入院第3天，PT、INR及APTT正常，VIII因子、狼疮抗凝物（PTT-LA）、抗心磷脂抗体（IgG、IgM）、抗凝血酶III、C蛋白、活化C蛋白抵抗（APC-R）和凝血酶原基因突变检测均正常，其余检查结果见Table1。予倍他米松(24mg分两次肌注，间隔24h)促胎肺成熟。B超示胎儿发育良好。患者头痛缓解。入院第4天，眼科会诊，患者诉无视野改变、眼痛、眼红，但可看到像“蠕虫”状的悬浮物。体格检查示双眼水平复视（可经透镜矫正），左眼翼状胬肉，眼底镜检查未见视神经乳头水肿、视网膜动脉栓子或血管炎。实验室检查示甲肝抗体阳性；乙肝、丙肝筛查阴性。
Dr.Gonzalez:复查头部MRI(Figure1C)示多灶性局限性信号影（multiplefociofrestricteddiffusion），小部分为新发病灶，位于双侧额叶及右侧枕叶。当时认为这些发现符合急性多发性脑梗。
Dr.DavidM.Dudzinski:入院第5天，经胸心动图(Figure2)示左室运动功能亢进（室壁运动无不协调，收缩期左室腔消失）；右室尖部运动不能伴动脉瘤；双室内见明显固着物，边缘光滑，密度明显与心肌不同；上述结果未在先前心动图检查中出现。该病例可排除左心室血栓形成，因为心内弥漫性物质堆积却不伴系统性或区域性功能障碍。心尖部心肌肥大可导致左室运动功能亢进伴收缩期左室腔消失，但肥大心肌密度应与正常心肌相同。因此，上述发现提示心内膜沉积物。未见卵圆孔未闭或其他有临床意义的心瓣膜病（无瓣膜增厚、无赘生物、无粘连、无关闭不全malcoaptation）仅有微量的二尖瓣、三尖瓣返流。组织多普勒超声心动评估二尖瓣和肺静脉血流速度；彩色M型成像（colorM-modepropagationvelocity）示左室舒张功能正常.
Dr.Wylie:请求传染科、血液科、风湿科会诊。脂蛋白a水平正常，抗β2-糖蛋白1抗体、抗SSA抗体(Ro)、抗SSB抗体(La)、抗Sm抗体、抗RNP抗体及抗CCP抗体（IgG）均阴性。开始持续静脉输注肝素。行补充诊断测试。
Table1
本次实验室检查结果已译出，单位均按国内习惯转换。但参考范围仍旧与国内略有不同。
鉴别诊断
Dr.StevenK.Feske:患者处于第三次妊娠期，表现出多种神经系统症状，同时MRI检查见多处病损，提示多发性脑梗死（multiplestroke）。首先，我将回顾该患者的神经系统表现及其引出的疑问。本次入院前11天，患者因颈部疼痛和自觉发热（subjectivefever）就诊；入院当天，患者发生持续2分钟的失神（spell），提示惊恐发作（其既往史表明其易感性），伴过度通气、周围视野（peripheralvision）变暗、头痛、颈部疼痛和头昏（同时存在站立不稳和眩晕）。
妊娠期头痛HeadacheinPregnancy
尽管大多数的头痛都是良性的，但患者同时出现头痛、颈部疼痛和发热三种症状，这不免使我们怀疑其中枢神经系统是否发生了感染或炎症。对于孕晚期的病人，我们需要考虑的头痛病因有：子痫前期；子痫伴高血压脑病；脑静脉窦栓塞；脑出血。头昏和视觉症状可能是由于过度通气所引起的呼吸性碱中毒和低碳酸血症导致。尽管视觉通路（视网膜至视皮质）上任一结构的异常都可导致视觉缺损，但本例患者症状呈一过性且无特异性，因此无法与过度通气所导致的视觉异常相区分。头昏和站立不稳可能是由于小脑或前庭通路的异常所致，但同样也没有特异性。因此，无法基于这些一过性的症状进行准确的神经系统定位；但这些症状的确提示了脑干和小脑（还有可能有端脑）一过性的功能失调，可能提示了短暂的缺血或微小梗塞。然而，由于症状缺乏特异性，因此也可能有其他的解释。
患者的体温和血压均正常。头部MRI示多处典型新发脑梗病损，无脑可逆性后部脑病（posteriorreversibleencephalopathy）证据、无血肿证据、无其他病损。MRA示无血流改变提示可逆性脑血管收缩或血管炎。MRV示无脑静脉窦血栓形成证据。实验室检查示小细胞性贫血，血小板计数正常，嗜酸性粒细胞显著升高；轻度血钠减低和二氧化碳减低，但考虑到患者孕晚期，以上两项结果属于正常范围。碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原水平在孕晚期均可升高，但该例患者上述检查项结果要比通常的孕晚期水平还要稍高一些。血沉和C反应蛋白水平在妊娠期通常也会升高，但并不会升高到该例所见的程度。上述检查提示炎性疾病。
妊娠期缺血性卒中IschemicStrokeinPregnancy
患者的卒中与其合并妊娠是否有关系呢？尽管分娩后缺血宁卒中的相对危险度会升高(RR,8.7)，但妊娠期间缺血性卒中并不常见。妊娠期间，不论是缺血性卒中还是出血性卒中的发病率都可能升高，这可能是由于孕妇中高血压和心脏病发病率升高所致。正常妊娠会导致血流动力学改变，包括：血管壁结构和完整性、内皮功能、促凝与抗凝血蛋白的水平和功能；这些改变均会提高卒中的风险。
妊娠相关性缺血性卒中最常见的原因是心源性脑栓塞（cardioembolism）、子痫前期、子痫和脑静脉窦血栓形成。先天或后天导致的血液凝固性过高会加重妊娠导致的生理性血液高凝状态（prothromboticstate）。动脉硬化也会导致患者卒中风险上升。总的来说，年轻患者中卒中的原发病因包括心脏血栓形成、动脉夹层和物质滥用。但基于本例影像学及实验室检查结果，上述可能均被排除：无子痫性脑病、脑静脉窦血栓、动脉夹层或物质滥用证据。蛋白S及蛋白S抗原水平减低可以导致血液凝固性增高，由于妊娠也会引起如上生理性改变，故该患者无法与之鉴别。脑前部与后部循环发生的多灶性卒中提示心源性栓子，或是临近小血管的多灶性小血管病来源的栓子。脑血管病最有可能导致小范围的深部梗阻，考虑到患者楔形、直达皮质层的梗死灶，血栓形成确有可能。本例MRI所见的小梗死灶可能是如上原因中的任一种所致，超声心动图为我们提供了重要信息，但是在解释这一点之前，我们先来考虑一下嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断。
嗜酸性粒细胞增多Eosinophilia
嗜酸性粒细胞增多可能是原发性高嗜酸性粒细胞综合征的表现，也可能继发于其他疾病，包括：寄生虫和病毒感染、药物性或其他过敏原所致过敏、淋巴瘤或其他肿瘤。当前，对于原发性高嗜酸性粒细胞综合征的诊断标准包括：1.嗜酸性粒细胞增多(1.5×10^9/L)持续6个月2.无继发性病因3.靶器官（end-organ）受累。由于病程不足6月且尚未排除继发病因，故该患者不满足该诊断。同时，原发或继发性嗜酸性粒细胞增多所导致的心脏损害也可以考虑是嗜酸性粒细胞性心内膜炎(L?ffler心内膜炎)或心内膜心肌纤维化的表现(Davies病，国内不用该名)。
该例患者的心超发现是典型的L?ffler心内膜炎表现，特点是动脉炎症导致严重的心内膜瘢痕形成和几乎可以忽略不计的纤维弹性组织增生，通常还会伴发血栓栓塞。该病可出现于原发性高嗜酸性粒细胞综合征也可伴发于引起继发性嗜酸性粒细胞增高的疾病。许多蠕虫感染会导致缺血性卒中或心内膜炎，包括：血吸虫、旋毛虫和丝虫。MRI检查提示卒中的发生机制与栓子有关。
还需鉴别的是变应性肉芽肿性血管炎（Churg–Strausseosinophilicvasculitis）。但是考虑到病变并未累及肺、皮肤和周围神经，和MRA的检查结果，故不考虑该诊断。
综上，我认为该患者患有L?ffler心内膜炎，原发或继发于高嗜酸性粒细胞血症均有可能。那么，该诊断与患者妊娠、出生地是否有联系呢？
妊娠期嗜酸性粒细胞增多EosinophiliainPregnancy
对于妊娠和嗜酸性粒细胞增高的联系我们主要考虑3点：妊娠导致的嗜酸性粒细胞功能失调；妊娠相关免疫抑制导致潜伏感染的复发；妊娠相关性食土癖geophagia（吃粘土和泥土的习惯）可能导致的蠕虫感染。
嗜酸性粒细胞在妊娠的生理过程中发挥着重要的作用——如通过细胞毒效应完成子宫结构重塑——并且也有推测认为嗜酸性粒细胞功能失调在产后心肌病的发病中可能起着作用。但是，单是妊娠并不可能导致严重的血液嗜酸性粒细胞升高。
孕妇的免疫状态较为复杂：某些感染的复发（如带状疱疹）和某些免疫疾病（如多发性硬化症）都倾向于在妊娠期间复发。但是妊娠本身并不会增加感染的可能性。在该患者身上，尽管有一些原虫或蠕虫感染复发的证据，但由于目前并没有太多关于原虫或蠕虫感染复发的研究，再次也就不再继续考虑。
蠕虫感染HelminthicInfection
我高度怀疑患者发生了新的蠕虫感染：患者有慢性小细胞性贫血（可能是缺铁导致），该病会导致异嗜癖；患者入院前6个月时嗜酸性粒细胞未升高，近三年也未去过危地马拉；以上证据均支持其暴露史发生在本地。
蠕虫感染——包括钩虫、线虫和绦虫——在拉丁美洲很普遍，因此其暴露范围延伸到了美国南部。不仅如此，犬弓蛔虫和猫弓蛔虫感染的狗和猫遍布全美。该患者是否是因为异嗜癖感染了弓蛔虫？她的视觉症状是否是由于弓蛔虫感染后的眼部移行导致？患者的疾病与危地马拉是否有关？
危地马拉是美国人感染线虫的“热点”。我认为该病与危地马拉有两点联系。一是文化：食土癖在危地马拉很普遍，在妊娠期人们甚至鼓励食土来作为理想的营养补充剂。一本来自危地马拉当地基督教神龛的旅游指南上记载说：“在危地马拉，食用粘土片可以帮助治愈疾病、提醒我们圣徒Esquipulas的牺牲、给予我们上帝的祝福、带来幸运、提供孕期营养。”因此，患者在家时可能曾被鼓励食用泥土。不仅如此，“在危地马拉，圣徒Esquipulas的神龛每年会生产万片圣粘土片（holyclaytablet）。罗马天主教堂在基督教诞生初期就已经开始为这些医用粘土片开光（bless）了。”说不定患者的祖母怀着好意从圣徒Esquipulas的神龛那带了点粘土片给她
综上，我认为患者因异嗜癖导致了寄生虫感染，继而发生嗜酸性粒细胞增多、L?ffler心内膜炎和栓塞性卒中。下一步诊断测试我会选择：粪检虫卵和寄生虫、血清学检测弓蛔虫和类圆线虫，还有可能包括心内膜活检。
Dr.NancyLeeHarris(病理科):Dr.Wylie，能跟我们谈谈临床团队当时的想法吗？
Dr.Wylie:我们的临床诊断是高嗜酸性粒细胞综合征引起的心内膜炎。邀请了多科会诊以确定病因。
Dr.MarciaGoldberg:当时我们认为寄生虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多是最有可能的病因，因此我们预约了粪检以了解是否有虫卵或寄生虫；血清学检查是否有寄生虫感染；骨穿以排除原发性高嗜酸性粒细胞综合征。
临床诊断
L?ffler心内膜炎
栓塞性卒中
寄生虫感染（可能性高）
新生物形成（可能性低）
DR.STEVENK.FESKE的诊断
L?ffler心内膜炎
栓塞性卒中
蠕虫感染（弓蛔虫）
继发性嗜酸性粒细胞增多综合征
病理讨论
Dr.AlexandraE.Kovach:骨髓活检示总体细胞成分约占涂片的60%，鉴于患者年龄，该结果正常，不符合骨髓增殖性疾病（myeloproliferativeneoplasm）所表现出的细胞异常增生。各阶段三系血细胞均可见(Figure3A)。异常改变包括：外周血嗜酸性粒细胞计数轻度升高（13%），多克隆浆细胞计数轻度升高（3%）；属于常见、非特异性改变，与多种机体反应性状态有关(Figure3B)。铁染色未见铁颗粒。Noironwaspresentonanironstain.常规核型分析结果：FIP1L1-PDGRFA基因FISH示基因重排（常见于伴嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性疾病）；B细胞和T细胞克隆形成能力检测（PCR法，用于检测淋巴瘤）正常；BCR-ABL检测（用于检测慢性髓性白血病）正常。
进行了全套的寄生虫血清学检测。ELISA（定性）示抗旋毛虫抗体阳性、抗弓蛔虫抗体弱阳性、抗类圆线虫抗体和抗绦虫（囊尾蚴）抗体阴性。单一样本粪检未见虫卵或寄生虫；本院实验室单一样本检查结果与和多样本相比敏感度为91%。送至CDC的样本检查结果示抗弓蛔虫抗体滴度1:64（阳性，1:32），抗旋毛虫抗体1.46单位/mL（正常，0.40）.
病理诊断：嗜酸性粒细胞增多症，考虑寄生虫感染引起。弓蛔虫检测弱阳性的结果可能是由于旋毛虫抗体与弓蛔虫检测的交叉反应或是弓蛔虫抗体与旋毛虫检测的交叉反应。请结合临床。
疾病管理讨论
产科管理ObstetricalManagement
Dr.Wylie:考虑到患者嗜酸性粒细胞可能由于寄生虫感染导致，因此提前开始应用伊维菌素以防严重感染。随后开始大剂量的糖皮质激素治疗，同时应用胰岛素维持血糖正常。
开始时未终止分娩，目的是避免早产，并为提升患者心功能和神经功能争取治疗时间。尽管嗜酸性粒细胞增多症状改善，患者又出现了严重头痛并发生皮肤感觉异常。重复MRI示新发梗死灶，遂转入ICU。实验室检查结果示转氨酶水平高于正常值10倍。我们非常担心内皮功能紊乱和多系统受累会增加孕妇和胎儿双方发生HELLP综合征(溶血、肝酶升高、低血小板计数)的风险，因此，在患者孕34周时，我们决定终止妊娠。
由于患者右心室功能障碍，故经股动静脉置管以防需要行体外膜肺氧合（EMCO）。硬膜外麻醉下行剖宫产，产1健康男婴，体重克，Apgar评分1分钟时7分，5分钟时8分。
感染控制ConsiderationofInfections
Dr.Goldberg:血清学检查阳性强烈提示患者的疾病是由寄生虫感染所致。需要考虑弓蛔虫、旋毛虫或类圆线虫感染，或是混合感染。
钩虫，新英格兰可见，常因皮肤接触疫土时幼虫刺破皮肤而感染，也可因摄入感染。成虫会寄生于肠内导致慢性感染，同时伴嗜酸性粒细胞轻度增多(0.5-0.7×10^9/L)；患者的嗜酸性粒细胞水平要比该水平高。成虫会破坏小肠毛细血管，每天消耗0.03-0.20ml血液，最终导致缺铁性贫血。通过粪检可以确诊，单次检测敏感度80%。鉴于患者缺铁性贫血，而6个月前正常的嗜酸性粒细胞水平，加上考虑到单次检测敏感度低，近6个月发生新的钩虫感染的可能性不能排除。
尽管类圆线虫在新英格兰并不流行，且患者最近并未到过危地马拉，我们仍旧担心类圆线虫感染的可能，因为在接受糖皮质激素治疗的患者身上，类圆线虫感染可能导致致死性的后果：幼虫穿透结肠播散，引起菌血症、结肠炎、肺炎、脑脊膜炎或以上疾病同时发生。因为该患者正在接受糖皮质激素治疗，所以我们经验性地应用了伊维菌素以防止可能的合并症。类圆线虫粪检结果阴性的敏感度仅30%；初始的血清学检查结果阴性，但是在患者入院后的18个月的重复检查中变为阳性，因此在当时入院时，患者极有可能发生了严重的类圆线虫感染。
旋毛虫和弓蛔虫的血清学监测阳性。蠕虫的血清学测试具有交叉反应性，因此造成对于弱阳性结果的解释比较困难。旋毛虫感染通常是由于食用了有囊尾蚴的肉，最终囊尾蚴会出现在横纹肌中，导致发热、肌痛、眶周水肿、嗜酸性粒细胞增多和肌酐激酶升高。本例中未见肌酐激酶升高，因此可以不太可能是旋毛虫感染。血清学检查结果应该是假阳性。
弓蛔虫属通常通过误食疫土或受污染的肉类而感染。新英格兰可见。幼虫在小肠中孵化并迁移入血或其他脏器，包括肝、脾、肺和眼睛。症状通常包括：喘鸣、发热、肝大和嗜酸性粒细胞增多，偶尔出现咳嗽、荨麻疹、瘙痒、肺炎和贫血。本例中，患者表现出发热、贫血和嗜酸性粒细胞增多，之后出现广泛瘙痒，但无喘鸣或其他症状。本院和CDC检查结果均阳性。因此，弓蛔虫感染是患者本次疾病的病因之一。
血清学检查结果回报后，患者承认在怀孕时吃过房子旁边的土，具体细节不明。然而，该暴露史为误食弓蛔虫卵或钩虫幼虫提供了可能。
我们认为，最有可能是由于异嗜癖导致了弓蛔虫感染，并引起了嗜酸性粒细胞增多。患者也可能有亚急性钩虫感染，由此导致了严重的缺铁性贫血，并进一步促使其发生异嗜。
阿苯达唑可以同时治疗弓蛔虫和钩虫感染，同时也可以治疗旋毛虫感染。弓蛔虫的治疗也可能需要包括糖皮质激素。在本例中，给予糖皮质激素的理由有如下几个：促胎肺成熟、高嗜酸性粒细胞综合症和潜在弓蛔虫感染。
阿苯达唑和伊维菌素是C类孕妇用药(动物实验可能对胎畜有害，在人类尚缺乏有关研究)。我们在胎儿分娩后才开始应用阿苯达唑，但是考虑到播散性类圆线虫感染的潜在风险，认为伊维菌素的应用不能等到分娩后。由于阿苯达唑可以分泌至乳汁中，对婴儿的影响未知，因此我们建议患者在服用阿苯达唑时不要母乳喂养。患者在入院第14天出院；继续服用了3周阿苯达唑，并逐步降低糖皮质激素用量。
持续给予华法林6个月；口服和注射铁剂以治疗缺铁性贫血。出院时，嗜酸性粒细胞增多已治愈，且未复发。出院后6周时，心超所见异常已基本完全缓解。3年后，患者及其儿子身体均健康。
病理诊断
异嗜症导致寄生虫感染，最终引起嗜酸性粒细胞增多综合征
L?ffler综合征
心源性脑卒中（cardioembolicstroke）
缺铁性贫血
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