银杏叶提取物具有抗氧化、抗缺血、保护线粒体、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性以及抑制血小板活化因子等多种作用。是一种有潜力的视神经保护剂。临床研究已报告其对正常眼压青光眼患者的视野有保护作用，对此有待于多中心临床试验进一步证实。
作者单位：首都医科医院眼科中心北京市眼科研究所
银杏叶提取物；视神经保护
在原发性开角型青光眼患者中即使眼压降至正常范围，仍有部分患者视神经病变继续进展，表现为视野损害加重、对比敏感度改变和视力下降等。而正常眼压性青光眼患者，在发病的过程中眼压并不增高，而视神经却出现持续性的损害。这种眼压不高或眼压已控制的青光眼患者视神经损害的根本原因尚无十分满意的解释。在众多的非眼压因素中，人们提出了视网膜神经节细胞的二次损伤理论，用以解释视神经损害持续进展的原因。研究表明，视网膜神经节细胞的慢性进行性丢失是青光眼最主要的病理生理学特征。一般认为，高眼压、缺血等原发性损伤因素首先引起损伤敏感性视网膜神经节细胞的崩解死亡，崩解的视网膜神经节细胞释放出细胞崩解产物等一些毒性物质，使细胞周围的内环境恶化，进而邻近视网膜神经节细胞的细胞膜离子通透性增加，线粒体膜遭受损害，致使躲过原发损伤的视网膜神经节细胞进入凋亡程序而最终丢失。后者称为继发性视神经损害。继发性损害一直持续下去，病变就一直进展，它是青光眼患者视神经病变进展的最主要原因。因此从两个方面入手，在控制眼压方面，人们提出了目标眼压的概念，将眼压虽然在正常范围内但视神经病变继续进展者的眼压进一步降低，直到视神经病变不再进展；另一方面提出了视神经保护的概念，通过药物干预，增加视网膜神经节细胞对毒性环境的抵抗能力，促进视网膜神经节细胞的生存，减少损失，使视功能得以保存。
一、视神经保护的概念视神经保护的概念来源于中枢神经保护，很早以前就发现在脑血栓患者的恢复期，位于坏死区域周边的神经细胞逐渐丢失。椐此，人们认为这些神经细胞的丢失是一种继发性丢失，并首先采用维生素B，：等进行治疗，从而提出了中枢神经保护的概念。视神经保护于二十世纪九十年代中期被提出，它类似于中枢神经保护，即通过药物或其它方法干预，使那些尚未受到损伤或仅受到部分损伤，本身处在毒性环境之中的神经元得以存活或延长存活时间，这些细胞如果不加以干预，必然受到环境的毒害而逐渐消亡。对于损伤异常强烈的疾病，神经保护措施几乎来不及发挥作用，因此，视神经保护更适合于视网膜神经细胞缓慢丢失的疾病，如慢性缺血性视神经病变、视网膜色素变性以及青光眼等。一般认为，在涉及神经组织的病变中原发性损伤可能不尽相同，包括缺血、缺氧、外伤、变性、离子浓度改变、氧自由基、神经营养因子缺乏、免疫异常等，然而，神经元的继发性丢失并不因为原发病变的不同而有所改变，它们均采取了基本相同的细胞生物学行为，即细胞凋亡的方式。所以，视神经保护药物并不是针对某些特定的病因，而是针对继发性损害所导致的视网膜神经细胞凋亡，以及引起神经细胞凋亡的各种有害因素加以保护。银杏叶系银杏科银杏属植物银杏(ginkgobilobaL．)的叶，含黄酮类(约40余种)、萜类、酚类，有益微量元素和17种氨基酸等有效成分。国外较早生产的银杏叶提取物(ginkgobilobaextract，GBE)商品名为金纳多(Ginaton，又称EGb)，其有效成份是24％的总黄酮(ginkgo—flavoneglycosides)和6％的萜类(银杏内酯ginkgolides；银杏苦内酯bilobalide)，最初用于神经元变性疾病的治疗，特别是以继发性神经细胞损害为特征的神经系统病变，如ParkinSOn病、烈zhiemer病等取得了一定的效果u’2I。从这点出发，如果银杏叶提取物能够在视网膜上达到足够的药物浓度，在理论上它很可能具有视网膜神经节细胞的保护作用。
二、银杏叶提取物的作用机制抗氧化作用：银杏叶提取物对各系统和组织均有明显的抗氧化和抗脂质过氧化作用，它是一种强抗氧化剂，其水溶剂的抗氧化作用相当于维生素C，脂溶剂的抗氧化作用相当于谷胱苷肽或醋酸维生素A。国内有人通过抗氧化作用的研究，证实了银杏叶提取物具有视网膜神经细胞保护作用。Paasch等¨1发现银杏叶提取物能够促进Mnller细胞中的谷胱苷肽发挥抗氧化作用。抗缺血作用：青光眼中缺血因素占有重要地位，增加视网膜和脉络膜的血液供应可以改变缺血状态。银杏叶提取物中含有的内酯成份能明显地扩张血管，尤其是扩张微循环。一项对正常受试者的对比研究发现，口服银杏叶提取物可使眼动脉血流量增加24％bo。KristinsSO等№o的研究也发现，银杏叶提取物可增加视网膜和脉络膜的血液供应，也改善视功能。保护线粒体：青光眼中节细胞的丢失方式是凋亡，线粒体是最先出现损伤的部位，线粒体膜损伤使细胞色素C及各种离子逸出线粒体之外，能量供应减少。研究表明，银杏叶提取物能在许多组织中维持线粒体的代谢，保持线粒体的完整，以及使线粒体稳定地产生能量(ATP)"’81。它还能对抗线粒体老化带来的形态学改变。一氧化氮合酶抑制作用：一氧化氮也是节细胞凋亡的一个关键因素，一氧化氮合酶2型仅在青光眼时才在视网膜上大量合成，产生过量的一氧化氮，促使节细胞凋亡。银杏叶提取物是过氧化物、一氧化氮的清除剂并能抑制一氧化氮的产生¨0
。抑制谷氨酸毒性作用：临床及实验资料均显示青光眼中玻璃体和视网膜上谷氨酸明显增高，它们作用于视网膜上广泛存在的N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体，使之产生毒性兴奋，通过一系列信号转导使大量钙离子流入节细胞，导致节细胞凋亡。动物实验表明，非特异性NMDA受体抑制剂，如Mementine和MK等均显示出了良好的节细胞保护作用，但目前尚未用于临床。银杏叶提取物同样具有抑制NMDA受体毒性兴奋的作用，因此，它是潜在的视神经保护药物之一¨2I。抑制血小板活化因子：银杏叶提取物还是血小板活化因子(PAF)的抑制剂。PAF具有广泛的生理作用，包括增加血管通透性、产生过氧化物、产生白细胞介素和增加钙离子摄取，细胞内钙过载是神经细胞凋亡的重要信号，多种凋亡信号最终引起钙离子大量内流，导致细胞丢失。在神经细胞损伤时，血小板活化因子（PAF）能增强谷氨酸的毒性作用，使NMDA受体产生毒性兴奋。最近研究表明，血小板活化因子（PAF）的受体广泛存在于视网膜上，而青光眼时PAF明显增高，并通过其受体的兴奋引发了节细胞凋亡，因此，抑制血小板活化因子（PAF）是视神经保护药物的作用途径之一。
三、银杏叶提取物具备视神经保护药物的潜在条件理想的视神经保护药物应具备以下条件：(1)动物实验已证实其视神经保护作用；(2)分子生物学研究已证实其作用途径和相应的作用机制；(3)该药能到达靶细胞而发挥作用；(4)该药物的疗效为多中心的临床对照试验所证实。近年来的研究认为，银杏叶提取物具备了称为视神经保护药物的入选条件，首先，通过动物实验能够证实它对视网膜节细胞具有保护作用，利用大鼠视神经夹伤模型和大鼠急性高眼压模型，对银杏叶提取物分别采用口服和腹腔注射给药的方法，证实了该药物确切的视网膜神经节细胞保护作用。第二，从目前的研究看，银杏叶提取物的众多成份中起主要作用的有两类，银杏黄酮和内酯成份，分别发挥抗氧化和扩张血管的作用。此外，它能够抑制谷氨酸导致的NMDA受体毒性兴奋，抑制血小板活化因子（PAF）受体兴奋导致的细胞损伤，抑制淀粉样物质的前体(APP)向淀粉样物质转化，这些均从分子生物学水平上阐述了银杏叶提取物作为视神经保护剂的可行性。第三，该药物能够达到靶细胞，德国Moreau等用放射性同位素标记的方法，给动物口服银杏叶提取物，发现在视网膜上有足够的该药物及其代谢产物，说明银杏叶提取物能够通过血一眼屏障，达到视网膜神经节细胞而发挥作用。近来研究发现，银杏叶提取物对实验性糖尿病视网膜病变具有良好作用，这从另一个侧面反映出它能够在视网膜上发挥作用。第四，迄今为止，研究银杏叶提取物在青光眼中保护视网膜节细胞的临床资料还很少。Quar—anta等研究了27例正常眼压青光眼患者服用银杏叶提取物对视野的效果，他们将患者分为两组，A组给药方式为：银杏叶提取物(40mg，日三次，连续4周)一洗脱期(8周)一安慰剂(4周)；B组的给药方式为：安慰剂一洗脱期一银杏叶提取物。以Hum—phrey视野24—2程序的平均缺损(MD)做为检查指标。用药后与基线、以及与安慰剂相比MD值差异均有显著统计学意义(P值均小于0．01)，该研究为银杏叶提取物用于青光眼的视神经保护提供了重要依据。但目前该药尚缺少多中心l临床研究的结果。
四、银杏叶提取物在眼科的其它应用银杏叶提取物对糖尿病性视网膜病变和由此引起的增生性视网膜病变有明显效果，可以减轻视网膜及玻璃体内的纤维组织增生，它对大鼠持续性光照射导致的光感受器损伤有保护作用，对实验性视网膜脱离的神经细胞亦有一定的保护作用，并能改善大鼠离体视网膜的电生理活动。另有研究认为，它对近视眼动物模型的近视进展程度有改善作用，也可以用于视网膜动脉硬化的预防与治疗，有些学者还试图将其开发成治疗视疲劳的滴眼剂等。总之，银杏叶提取物来自于植物，毒副作用小，它含有60多种成份，其中30多种成份为其在自然界中所特有的。它具有多种疗效，在神经系统疾病和心血管疾病的治疗上得到了广泛的应用，在眼科领域的应用也已渐露曙光。相信不久的将来，有关眼科应用的临床研究和观察会不断涌现。
参考文献
1AhlemeyerB，KrieglsteinJ．Pharmacologicalstudiessupportingth8therapeuticuseofGinkgobil。baextractforAlzheimer’sdisease．Pharmacopsychiatry，，36(Suppl1)：S8一14．2BealMF．BioenergeticapproachesforneuroprotectioninParkinson’sdisease．AnnNeuml，，53(Suppl3)：S39—48．3KoseK，DoganP．Lipopemxidationinducedbyhydrogenperoxideinhumanerythrocytemembranes．2．Comp{lriSonoftheantioxidanteffectofGinkgobilobaextract(EGb)withthoseofwater—S0lu—bleand1ipid—solubleanti—oxidants．JIntMedRes，，23：9—18．4PaascheG，HusterD，ReichenbachA．TheglutathionecontentofretinalMuller(Glial)cells：Theeffectsofagingandofapplicationoffree—radicalScavengers．OphthalmicRes，，30：—．5ChangHS，HarrisA，K“stinssonJK，etaI．Ginkgobilobaextractincreasedocular山loodflowvelocity．JoculPharmacolTher，，15：—．6KristinssonJK，HarrisA，ChangHS，eta1．Ginkgo-bilobaextractincreasesocularbdflowvelocity．InvestophthalmolVisSci，，39(suppl)：S．7ChandrasekaranK，MehrabianZ，SpinnewynB，eta1．Neuropr。一tectiveeffectsofbilobalide，a
联系电话：