本文原载于《中华眼科杂志》年第11期
视神经炎是青中年人最易罹患的致盲性视神经疾病[1]。脱髓鞘性视神经炎是视神经炎最常见的临床类型，因与中枢神经系统脱髓鞘性疾病，如多发性硬化（multiplesclerosis，MS）、视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）密切相关而得名。医学界对脱髓鞘性视神经炎的认识有一个渐进的过程，已知的特异性生物学标志物水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗体在NMO相关性视神经炎（NMOopticneuritis，NMO-ON）的疾病鉴别分类中起到了极其重要的作用，同时也提出了自身抗体相关性视神经炎的概念[2]。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）近年来逐渐成为脱髓鞘视神经炎研究新热点。血清或脑脊液MOG抗体检测阳性的视神经炎与其他脱髓鞘视神经炎的鉴别研究也逐渐增多[3]。本文将总结和介绍脱髓鞘性视神经炎的认识历程、MOG作为自身免疫性脱髓鞘性视神经炎候选抗原的特点、MOG抗体检测方法的进步以及MOG抗体检测在脱髓鞘性视神经炎诊断中的意义。
一、脱髓鞘性视神经炎的认识历程
年，在中华医学会眼科学分会神经眼科学组提出的《视神经炎诊断和治疗专家共识（年）》中，将脱髓鞘性视神经炎分为3类：（1）特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathicdemyelinatingopticneuritis，IDON）或MS相关视神经炎（multiplesclerosisrelatedopticneuritis，MS-ON）；（2）NMO-ON；（3）其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎[4]。
国际上对于视神经炎的认识大多来源于北美经典视神经炎临床研究，即视神经炎治疗实验（opticneuritistreatmenttrial，ONTT）。该研究结论总结了IDON的临床特征、自然病程、治疗过程、疾病转归、预后等诸多信息。研究结果显示在IDON发病后的随访中，约38%患者在10年内进展为MS，约50%患者在15年内进展为MS，而至少15%~20%患者以视神经炎为首发症状[5]。在年中华医学会眼科学分会神经眼科学组提出的《视神经炎诊断和治疗专家共识（年）》中将IDON与MS-ON归为一类[4]。
ONTT研究对象为北美地区人群，而在一系列亚洲人群的研究中发现，NMO的发病率远高于MS，相应的NMO-ON发病率在亚洲人群中高于MS-ON。NMO是一种主要累及视神经和脊髓的严重中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，致残率高[6]。该病由Devic在年首次描述，但对其是否为独立疾病，还是MS的特殊亚型，临床一直存在争议。年，Lennon等[7]在NMO患者血清中发现一种高特异性自身抗体，将其命名为NMO-IgG，并发现该抗体可特异性攻击位于星形胶质细胞足突上的AQP4，进而将其命名为AQP4-IgG，才将NMO确立为独立的临床疾病。随后的系列研究发现，NMO与MS在流行病学、免疫学机制、病理学、影像学、临床表现及治疗和预后方面，均存在较明显的差异。年，Wingerchuk等[8]提出的NMO诊断标准，将NMO-IgG的检测结果纳入其中。研究结果表明，亚洲人群约50%NMO患者首次发病表现为视神经炎。与其他脱髓鞘性视神经炎比较，NMO-ON具有视力下降更严重、对糖皮质激素治疗不敏感、更易累及双眼、更频繁复发和更差的预后等特点。某些针对MS的有效治疗方法反而会加重NMO的病情[9]。面对首次发作仅表现为视神经炎的患者，AQP4-IgG抗体作为特异性生物学标志物，其检测结果对疾病的早期诊断起到了重要的作用，可帮助准确判断NMO-ON患者的疾病发展和预后，以便及时给予大剂量糖皮质激素冲击治疗以缓解症状，早期进行预防性治疗以降低疾病的复发率和致残率。
在临床中还有一类不典型的脱髓鞘性视神经炎，AQP4-IgG抗体检测阴性，已表现或尚未表现出视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）特征。如何分析其疾病特点，有无其他特异性生物学指标以帮助明确诊断，是目前视神经炎研究的热点之一。
二、MOG作为自身免疫性脱髓鞘性视神经炎候选抗原的特点
MOG是免疫球蛋白超家族中的一员，存在于少突胶质细胞和中枢神经系统髓鞘表面最外层，作为髓鞘的组成成分，约占全部髓鞘蛋白的0.05%。人类全长MOG由个氨基酸组成，在中枢神经系统特异性表达。MOG在神经发育过程中表达相对较晚，提示其是少突胶质细胞成熟的重要表面标志物之一，参与髓鞘的完整性、黏附、细胞表面交互等。以往研究结果表明，MOG作为中枢神经系统的靶抗原，同时参与了体液免疫和细胞介导的免疫反应[10]。
关于MOG和MOG抗体在中枢神经系统脱髓鞘疾病中推定作用的研究已持续了近30年。MOG与自身免疫性脱髓鞘疾病的关系确立起始于动物实验研究。实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）啮齿类动物模型在过去被认为是一种重要的MS动物模型。研究结果证实，MOG在EAE动物体内同时激发了致脑炎T细胞反应和抗体介导的脱髓鞘反应，这两个反应以协同的方式发挥作用，使得MOG与其他潜在的髓鞘靶抗原，如髓鞘碱性蛋白、蛋白脂质蛋白等比较，前者更为独特。研究中发现MOG具有不同的表位，包括线性表位、构象表位及糖基化表位。虽然MOG抗体可以与线性表位和构象表位相结合，但是在动物模型中只有抗体与构象表位的结合，才能导致脱髓鞘疾病，而抗体与线性表位结合不致病[11]。在人类脱髓鞘性疾病的研究历史中，大多数早期研究应用酶联免疫吸附法（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）和蛋白印迹法（Westernblots）检测MOG抗体。受检测方法的限制，ELISA和蛋白印迹法检测到的MOG抗体不能区分线性表位和构象表位，而与线性表位结合的抗体并没有导致脱髓鞘的能力，故这两种检测方法均无法正确反映MOG抗体滴度与人类脱髓鞘疾病的关系。虽然众所公认MOG抗体与人类脱髓鞘性疾病关系密切，但其机制研究一直没有重大进展。随着研究的深入，大家意识到这一类研究结果的差异与不同的检测方法有关，由于抗体检测技术的差异导致了结果的差异[12]。因此，正确选择MOG抗体的检测方法非常重要。
基于细胞分析的免疫荧光检测法是近年兴起的抗体检测方法。在这种方法中，人类MOG基因被转染到哺乳动物细胞株，使其细胞膜表面表达具有构象表位的完整MOG抗原。人血清中的MOG抗体与其结合，免疫荧光标记后进行定量和定性分析[13]。近年的研究发现，使用细胞分析检测方法可在动物实验模型和人类神经系统疾病中，将致病性和非致病性的MOG特异性抗体反应区分开。与使用ELASA检测方法的研究结果比较，使用细胞分析检测方法在健康对照组和其他免疫系统疾病（如病毒性脑炎、1型糖尿病等）患者中，极少发现MOG抗体阳性，从而论证了MOG抗体在中枢神经系统脱髓鞘疾病中表达的特异性[14]。
三、MOG抗体对AQP4抗体阴性视神经炎的诊断意义
随着细胞分析检测方法的普及，MOG抗体在脱髓鞘疾病中的研究更为普遍。研究者对MOG抗体分子免疫学损伤机制进行了深入探讨。研究发现与MOG抗体有关的脱髓鞘疾病包括急性播散性脑脊髓炎（acutedemyelinatingencephalomyelitis，ADEM）、双侧复发性视神经炎和横断性脊髓炎。与成人脱髓鞘患者相比，儿童脱髓鞘患者中MOG抗体阳性者更常见。目前尚未有研究应用细胞分析法检测发现成人MS患者MOG抗体阳性，因此认为MOG抗体与成人MS无关[15]。MOG抗体阳性对儿童脱髓鞘疾病具有高特异性（97%），对ADEM具有中等敏感性（40%）。因此，MOG抗体是区分儿童单次发作的ADEM与未来发展为典型MS的孤立综合征的重要指标，从而可指导制定进一步治疗的策略[16]。虽然部分MOG抗体阳性儿童患者复发性脱髓鞘的病程确实符合现有儿童MS的标准，但是这些患儿不会发展为典型MS，而表现为合并视神经炎的反复脱髓鞘过程和长节段性横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis，LETM）特点，指向NMOSD的诊断[17]。
Mader等[18]首次在AQP-4抗体阴性的NMO或NMOSD患者亚群中检测到MOG抗体，并且在随后的随访中证实，这些患者包括成人和儿童，临床上多表现为双侧复发性视神经炎和LETM。一系列研究发现，NMOSD患者中MOG抗体阳性患者与AQP4抗体阳性患者相比，前者有以下特点：发病年龄更年轻，男女比例相当，更易双眼同时发作，易同时合并横贯性脊髓炎，预后比AQP4阳性的NMO患者好；在疾病缓解期，56%的MOG抗体阳性患者血清学MOG抗体检测转为阴性，而15%的AQP4阳性患者血清学AQP4抗体检测转为阴性[19,20,21,22]；在预防复发方面，MOG抗体阳性的视神经炎患者需要口服免疫抑制剂的时间更短，或不需要使用免疫抑制剂，而仅靠糖皮质激素在数月内缓慢减量以预防复发。Yan等[23]比较MOG抗体相关性视神经炎、AQP4抗体相关视神经炎和MS相关视神经炎患者的临床表现和影像学特征，发现MOG抗体阳性NMOSD患者的视神经和脊髓节段更易受到侵袭，更易出现视盘水肿。在影像学方面，可以见到MOG抗体阳性的视神经炎更多累及视盘和与视盘相连的球后段，而AQP4抗体阳性患者更多累及视交叉和视束等视神经后段。MOG抗体阳性患者较阴性患者累及更多的脊髓节段。以上研究结果均证明，MOG抗体是NMOSD的重要生物标志物。
从免疫损伤机制方面看，AQP4抗体靶抗原为星形胶质细胞，而MOG抗体靶抗原为少突胶质细胞，而少突胶质细胞构成了中枢神经系统的髓鞘，因此推测MOG抗体阳性相关脱髓鞘疾病是髓鞘首先受累的疾病，而AQP4抗体阳性相关疾病的脱髓鞘可能为继发反应。有趣的是，在大部分临床研究中，MOG抗体阳性患者与AQP4抗体阳性患者没有重叠[19,20,21,22]。我国学者Yan等[23]在年ScienceChina-LifeSciences发表文章，发现MOG抗体阳性与AQP4抗体阳性重叠的患者占NMOSD患者总数的8%，并发现NMO或NMOSD患者和MS患者的MOG-IgG显著升高，且与病情相关。该结果是否与人种差异或检测方法不同有关，需要应用年NMOSD诊断国际共识强烈推荐的细胞分析检测法[24]进行印证。
目前的一系列研究论证了MOG抗体相关脱髓鞘性视神经炎与其他视神经炎比较，前者在临床表现、影像学、治疗、预后转归等方面具有独特性，提示MOG抗体作为视神经炎的生物标志物，对疾病的诊断、治疗和预后判断具有重要的指导意义。研究MOG抗体的致病性和作用机制，基于其特点对MOG-ON进行优化治疗，是未来视神经炎研究的方向之一。
参考文献
寒假白癜风要这样护理能不能治疗白癫病
联系电话：