左旋多巴片对改善弱视视力的Meta分析

左旋多巴片对改善弱视的系统评价和META分析

摘要

目的：本研究旨在评估左旋多巴片治疗儿童和成年弱视的有效性。

方法：我们按照系统评价和META分析对左旋多巴片和安慰剂治疗弱视进行了随机对照试验进行评价。从PubMed，EMBASE，CochraneLibrary和中国知网数据库中搜索并获得数据。

结果：在对项研究进行筛选和质量评估后，有11项研究符合标准。左旋多巴与安慰剂组之间的LogMAR视觉敏感度平均差为-0.（95％置信区间，-0.11至-0.09；P0.）。年轻的弱视患者亚组视力的改善显着高于安慰剂组（P0.）。增加左旋多巴的剂量并延长治疗时间可显着提高疗效。span=""

总结：通过延长治疗时间，左旋多巴可有效治疗弱视，尤其是在年轻患者中有效。

关键词：弱视，左旋多巴，视力，META分析

弱视是一种常见的视力障碍，2-5%的总人口受影响。一般认为弱视是由于儿童时期双眼视觉异常，例如视觉输入不一致导致的。弱视诊断最重要的一个临床特征为单眼抑制。根据发病原因，弱视可分为斜视性弱视，屈光不正性弱视（远视性屈光参差或双眼高度屈光不正）和视觉剥夺性弱视（先天性白内障）。单眼弱视是最常见的一种，是眼睛受严重视觉障碍的结果，立体视觉，对比敏感度和视觉敏感度都会降低。一些弱视患者的阅读速度、精细操作也会有明显受损。

弱视的治疗在过去的几十年中已经提出了许多不同的治疗方法。传统治疗方法包括矫正屈光手术，遮盖疗法和阿托品抑制疗法。遮盖疗法已用于治疗儿童单侧弱视，即使用粘性眼罩覆盖正常眼并强迫他们使用弱视眼。但是，这种治疗方法有缺点。首先，并非所有弱视眼睛都会对遮盖修复治疗产生反应；第二，遮盖会降低双眼视力和立体视觉。另外，一些患者及其家人不喜欢单眼盖的外观，并可能导致压力或焦虑，这也导致依从性降低。

此外，由于发育成熟的大脑神经可塑性下降，遮盖疗法可能不适用于8岁以上的儿童。因此，传统的遮盖疗法通常不适用于年龄较大的儿童和成人。如果儿童的视力没有得到改善，弱视可能会持续到成年，受影响的眼睛将很难获得最佳的视力改善。因此，任何可以改善视觉功能并使患者受益的药物都会是很好替代治疗选择。在药物疗法中，左旋多巴是帕金森病（PD）最常用的治疗方法，也是弱视治疗方法中常使用的。年首次报道了左旋多巴治疗可以显著改善严重斜视性弱视患者的对比敏感度。随后，多项研究证实左旋多巴对其他视觉功能（包括视觉敏感度）也有显著改善。另外左旋多巴联合遮盖疗法和卡比多巴（外周多巴脱羧酶抑制剂）可促进临床疗效。本研究旨在通过结合先前随机对照试验的证据，比较左旋多巴在不同年龄，剂量或给药时间的有效性。

方法与材料

文献筛选

检索了PubMed，Embase，CochraneLibrary和中国知网，未限制语言。关键词包括Amblyopia、amblyo*、levodopa、L-dopa。首先审查发表文献的标题和摘要来，然后浏览全文进一步审查。此外，还检索了筛选出的文献中引用的参考文献。

筛选标准

这项研究的纳入标准包括：（1）实验方案为随机对照比较左旋多巴治疗弱视的效果；（2）被诊断为患有弱视的患者，无类型、年龄限制；（3）患者接受单独左旋多巴（或联合卡比多巴）治疗，或联合部分时间、全部时间遮盖疗法作为治疗干预，以安慰剂为对照；（4）研究结果至少包括以下一项指标：视觉敏感度，对比敏感度和视觉诱发电位。（5）英文或中文的全文。

数据提取

评估了潜在合格的相关参考文献。如果参考文献共享多个出版物，选择有最完整信息或最新信息的期刊。搜索了纳入的参考文献里所需要的信息：作者，出版年份，样本量，年龄，设计，盲目，随访，弱视类型，干预措施，剂量和持续时间。两名研究人员（S.W.andS.L.）独立评估了确定的参考文献，并从每个合格的参考文献中提取了相关的特征和结果。差异由另一位独立观察员（Q.L.）解决。

统计分析

为比较左旋多巴和安慰剂，我们在META分析中报告了治疗前后弱视眼的平均视力变化，标准差（SD）或95％置信区间（CIs）。对于将左旋多巴分为多个组（例如不同剂量的左旋多巴）的试验，将数据作为单独的试验进行管理，而安慰剂组作为通用参考。固定效应和随机效应模型用于评估视觉改善（主要结局）的平均差异。进行了具有不同相关系数值的灵敏度分析。

通过I2检验评估统计异质性，值为50％或更高表示异质性水平很高。用漏斗图评估出版偏倚。基于I2测试结果选择了固定效应或随机效应模型。我们使用EZR软件（版本2.4.0）执行所有统计分析。两面α值为0.05被定义为具有统计学意义。

结果

截至年5月，根据检索策略从参考文献中总共筛选出篇。有趣的是，与其他语言相比，中文数据库有更多的报告（共个）。总共篇中，有65篇因为重复而被删除。经过仔细筛选，标题和摘要均与本研究无关的文献删除篇。最终留下了篇合格文献。然后阅读全文，进一步筛选相关性。在对文章进行全面评估之后，所有审阅者都认为其中11篇文章与本研究相关。这11篇文章通过了方法学质量审查，被包括在本研究的META分析中（图1）。

就视觉敏感度而言，11项研究表明左旋多巴的使用与弱视眼的改善有显著关联（P0.；体重平均差异为-0.；95％CI为-0.至-0.；I2=86％）。这些研究中有两项研究将实验人群分为两组（儿童组[12span=""岁]，青年/成人组[12岁]；图2）。

为了评估发表偏移的存在，绘制了漏斗图，如图3所示。该图形状基本对称，没有明显的发表偏移（p0.05）。

为了检测变化因素如年龄、左旋多巴的累积剂量、治疗持续时间对视觉敏感度改善可能造成的影响，我们进行了亚组分析。我们选择了年龄小于或大于12岁的人群比较左旋多巴治疗对不同年龄的影响。图4显示左旋多巴对弱视儿童（12岁）（a）和青少年12岁）（B）的影响。左旋多巴组与安慰剂组的logMAR变化的平均差异分别为-0.（95％CI，-0.至-0.；P0.）和0.（95％CI，0.-0.；P=0.）。这些结果表明用左旋多巴治疗儿童弱视可能有效。

不同的组使用不同的剂量的左旋多巴（每天0.51至8.5mg/kg）应用一段时间（1周至12个月）。为了比较左旋多巴对视觉改善的作用，我们分析了左旋多巴在低（mg/kg，图5A），中（-mg/kg，图5B）和高（≥mg/kg，图5C）剂量，且给药持续时间分别在1个月（图6A），2到3个月（图6B）和3个月以上（图6C）时的效果。两项META分析均表明，只有高剂量左旋多巴累积或长治疗时间（3个月）才能产生明显的视觉改善。左旋多巴与安慰剂组的视力平均差异分别为-0.（95％CI，-0.至-0.，P0.）和-0.（95％CI，-0.至-0.;P0.）。然而，服用较小的累积剂量（mg/kg）左旋多巴，或短治疗时间（≤3个月）并未显示出明显的视力改善。

讨论

我们对现有文献的系统回顾表明，左旋多巴联合对照治疗弱视的研究较少。我们的META分析表明使用左旋多巴可以改善弱视患者的视力。进一步的分析表明增加左旋多巴的剂量和治疗周期可以显著提高其疗效。

帕金森氏病（PD）的标准疗法是左旋多巴联合多巴脱羧酶外周结合抑制剂。PD患者也可能在病程中出现视觉障碍。较早期研究报道，左旋多巴治疗后对PD患者的视觉对比敏感度有显著改善。此发现与很多其他的研究发现都一致，例如多巴胺对视觉敏感度，敏锐度，空间信号和色觉的影响。因此，神经递质多巴胺的前体、左旋多巴被用作药物治疗多种视觉障碍，例如弱视，外伤性和缺血性视觉神经病变以及年龄有关的黄斑变性。

弱视的传统治疗方法是用粘贴性眼罩覆盖优势眼。这种治疗在儿童中有效，75%的儿童显示出改善视力。但是，遮盖疗法无法治疗成年弱视。这是因为成熟大脑的神经可塑性在视觉发育的关键时期结束后显著降低。尽管大多数研究显示物理治疗无法逆转青少年或成年人弱视，但有两篇报告指出左旋多巴可显著改善年龄较大的儿童或成年人的视觉功能。目前的研究表明，左旋多巴对青少年/成人(12岁)弱视的治疗效果不如儿童(12岁)。这种差异可能是由于视觉皮层的关键时期已经结束，或者可能需要更长期的治疗。span=""

我们的META分析还显示更长时间或更高剂量的治疗干预可明显改善弱视眼的视觉功能。这些结果表明左旋多巴可以通过间接机制恢复视觉功能，例如增加NMDA表达，内源性NGF表达以及视皮层中NGF免疫反应性细胞的数量或BDNF途径的激活，最终在视神经皮层中发生一些根本改变。但是，一些（并非全部）研究报告了长期或高剂量服用左旋多巴患者的一些不良反应（头痛，疲劳，头晕，恶心，口干，咳嗽，皮疹）。在帕金森病中，长期和高剂量左旋多巴治疗与多巴胺失调综合征（DDS）的风险以及诸如运动波动和L-DOPA引起的运动障碍等不良有关。值得注意的是，高剂量的左旋多巴也可能在非PD患者中诱发DDS。DDS患者通常还伴随冲动控制障碍和抑郁症。相对于左旋多巴治疗的周期长度，运动障碍的发展与严重程度与左旋多巴治疗的剂量关系更大。为了克服这些并发症，使用更温和的左旋多巴注射疗法（例如，肠左旋多巴和长效左旋多巴）用来治疗PD这类复杂的亚群患者。目前已开发出了几种多巴胺激动剂来治疗PD；然而左旋多巴单药治疗临床疗效仍优于DA激动剂单药治疗。有趣的是，冲动控制障碍主要在DA激动剂使用中发生，而DDS则和左旋多巴的使用有关。多巴胺激动剂是否也能改善弱视的视觉功能还有待进一步研究。进一步研究可能会改善弱视的视觉功能，联合多巴胺能药物提供更有效的左旋多巴制剂用来限制左旋多巴的剂量并且减少其带来的不良反应。

在这项META分析中，在解释当前结果时应该考虑几个潜在的不足。据报道，不同类型弱视的患者表现出不同的缺陷模式。由于数据有限，我们没有分析左旋多巴对不同类型弱视的影响。本篇分析的年龄范围是2至18岁或大于12岁，而据报道，人体视觉系统发育的关键时期在6-8岁。可用的年龄分组为＜12岁或＞12岁，这无法反映发育结束点的情况。合适的弱视分型和大量样本数对于评估成人弱视患者辅助左旋多巴治疗的安全性、有效性很有必要。

总之，我们的发现表明左旋多巴对弱视患者的视觉障碍有疗效。左旋多巴治疗后的弱视儿童的视觉敏感度明显高于安慰剂组。增加左旋多巴的剂量、延长左旋多巴的治疗周期能显著提高疗效。

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