罗氏制药旗下的基因泰克于年上市了大名鼎鼎的贝伐珠单抗（BEVACIZUMAB），用于治疗肺癌、直肠癌等实体瘤，贝伐单抗是完整的单抗，其重链和轻链可变区都包含三个超变区（CDR），结合VEGF，阻断VEGF和VEGFR1、VEGFR2结合。
老年人容易出现视网膜病变，特别是视网膜中央视觉最敏锐的黄斑区病变，其中最严重的湿性黄斑病变会导致失明，糖尿病也容易导致黄斑区病变，如果不治疗，也容易失明。
罗氏制药将贝伐珠单抗的FC段去掉，取了个名字叫雷珠单抗（Ranibizumab），于年上市，用于治疗黄斑病变，临床结果非常好，提高视力约10个字母、减少视网膜中央区厚度约UM，从而开启了治疗黄斑病变的一个新时代，但是需要每个月往眼内玻璃体中注射一次，每次0.5MG，其实也挺痛苦，实际上病人大多做不到，雷珠单抗迅速成为50亿美元的重磅药物。
罗氏认为将贝伐单抗的FC段去掉，可以提高渗透性，减少免疫原性，后来的临床实践和证据证明，这可能是想多了，FC段可能会提高半衰期，反而有好处，贝伐单抗在美国也大量在标签外用于治疗黄斑病变，效果也一样好。
后来，再生元发明了一个新的融合蛋白治疗黄斑病变，将VEGFR1的结构域2、VEGFR2的结构域2和结构域3融合在一起，再连接到FC段，提高了和VEGF的亲和力，用来捕捉VEGF，阻断VEGF和VEGFR1、VEGFR2结合，形成一个新的药物阿柏西普（aflibercept），只需2个月注射一次，每次2MG，于年被FDA批准上市，上市后迅速占领雷珠单抗的市场份额，年全球销售约70亿美元。
再后来，康弘药业开发了康柏西普，康柏西普在阿柏西普的基础上进一步优化，可变区除了VEGFR1的结构域2、VEGFR2的结构域2和结构域3，还包括了VEGFR2的结构域4，可以3个月注射一次，每次0.5MG，该药于年在中国上市，目前在美国做3期临床。
然后，诺华另辟蹊径，在雷珠单抗的基础上，只保留重链和轻链的高变区，进一步减小了分子质量，但加大了剂量，开发了药物brolucizumab，于年被FDA批准上市，提高视力效果和阿柏西普类似，在减少视网膜中央区厚度和减少视网膜积液上更有优势，大部分患者第一年即可3个月注射一次，每次6MG，理论上，这个药比再生元的阿柏西普更具优势。
而罗氏在技术迭代的道路上并没有停步，目前正在开发2个升级版治疗黄斑病变的药物。
其中一个是注射入玻璃体内的可降解装置（PDS），其中包裹着雷珠单抗，可实现每6个月注射一次，目前正在3期临床。
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另一个是双抗（Faricimab），将贝伐单抗的一个臂换成ANG2抗体，希望进一步提高疗效，可实现3月或4个月注射一次，每次6MG，目前正在3期临床。
目前信达生物管线中有个双靶点融合蛋白正在1期临床，其将阿柏西普的一条臂换成了补体抗体（CR1），可抑制补体介导的炎症反应，可能会进一步提高效果，并减少注射频率，如果剂量够大的话。
纵观上述技术演进路线，可以发现，围绕着提高疗效、降低注射频率，不外乎2个路径，一个是加量，一个是加靶点。目前再生元正准备将阿柏西普的剂量提高，其实阿柏西普本应该在之前就提高剂量，以减少注射频率，提高竞争门槛，双抗（Faricimab）都可以到6MG，这么大分子都没有免疫原性和渗透性问题，分子量更小的融合蛋白为啥不可以。
另外，约50%眼底病变的患者需要终生用药，一针解决的基因治疗是终极解决方案，Regenxbio和Adverum的基因疗法初步显示了不错的效果，值得期待。???
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